ＮＰＯ法人医療ガバナンス研究所・上昌広理事長
新型コロナウイルスが確認され２年が経過した２０２２年冬、オミクロン株の感染拡大で国内外の感染者数は過去最多を記録した。コロナ対策の中核はワクチンによる感染予防だが、万が一、感染した場合には早期に診断し、治療しなければならない。若年者の多くは自宅での療養で十分だが、高齢者や基礎疾患を有する人は、治療が遅れると重症化し、時に命を落とす。
「新たな武器」飲み薬
ここに来て、コロナ治療に大きな進歩があった。それは米メルクがモルヌピラビル（商品名ラブゲリオ）と、米ファイザーがニルマトレルビル・リトナビル（商品名パクスロビド）という経口治療薬の開発に成功したのだ。
前者については、ワクチン非接種の軽症～中等症の外来治療中の患者の入院や死亡を約３０％低下させことが２１年１２月１６日の米「ニューイングランド医学誌」に報告されている。後者では、同年１１月５日、米ファイザー社が外来治療中のハイリスク患者の死亡率を９０％低下させたという第２・３相臨床試験の結果を発表している。
米メルクのラブゲリオは２１年１２月２４日、厚労省が特例承認しているし、米ファイザーのパクスロビドは２２年１月１４日にファイザーが厚労省に承認申請した。既に米国（２１年１２月２２日）や欧州（２２年１月２７日）でも承認されており、わが国での承認も時間の問題だ。
ラブゲリオとパクスロビドは、コロナ治療の特効薬だ。その効果は他の抗ウイルス薬と比べると一目瞭然だ。
２０２０年９月、富士フィルムが発表したアビガンの第３相臨床試験では、アビガン投与により、発熱・酸素飽和度・胸部X線画像などの改善やウイルスの消失が、プラセボ群と比べて３日早いことが示されただけだった。臨床試験のデザインの問題を厚労省に指摘され、最終的に承認されなかったが、同社は、この結果を基に薬事承認を申請した。つまり、この程度の効果でも十分に有用と考えたわけだ。
これはアビガンだけがおかしいわけではない。インフルエンザ治療薬タミフルも同様だ。過去の臨床研究では、症状の持続を１７時間程度短縮するだけで、入院や死亡のリスクを軽減したわけではない。
ラブゲリオやパクスロビドのインパクトの大きさがお分かりいただけるだろう。パクスロビドと比較し、「ラブゲリオはあまり期待できない」という医師もいるが、私は、その差は臨床的には大きな問題とならないと考えている。いずれも十分に有効だ。
◇異なる仕組み、併用は？
薬剤耐性を防ぐ目的からも、作用の仕組みが異なる両剤を併用することも検討されるだろう。多剤を併用し、薬剤耐性を克服することはＨＩＶ感染治療などで確立した治療法だ。２２年１月２０日、オランダのエラスムス大学の研究チームは、ラブゲリオやパクスロビドの併用が有効という基礎研究の結果を科学誌「セル・リサーチ」に発表している。併用についての研究が進むだろう。
ただ、パクスロビドの方が、ラブゲリオよりも有効性が高いことは、多くの関係者が予想していた。
その差は薬剤の標的による。パクスロビドは３ＣＬプロテアーゼと呼ばれるたんぱく質を阻害する。コロナは宿主細胞に感染したときに、そのたんぱく質合成システムを乗っ取り、ＲＮＡ複製に必要なたんぱく質が数珠つなぎになった巨大たんぱく質を作る。この巨大たんぱく質には１６種類のたんぱく質が含まれているが、そのままでは機能できず、このたんぱく質に含まれる３ＣＬプロテアーゼという酵素によって切断されねばならない。パクスロビドは、このたんぱくを抑制することで、ウイルスの増殖を抑制する。
一方、ラブゲリオは、ＲＮＡを構成する核酸の類似体で、ＲＮＡポリメラーゼという酵素が誤って取り込んでしまい、複製プロセスが阻害され、ウイルスが増殖できなくなる。
詳細な理由は省くが、コロナ流行当初から、世界中の研究者は有効な３ＣＬプロテアーゼ阻害剤の選択に力を入れてきた。２０２０年３月の米オハイオ大の研究チームの報告によると、この時点で３４０５の化合物が治療薬の候補として研究され、このうち２１７８（６４%）が３ＣＬプロテアーゼ阻害剤だった。
◇国産、大型医薬品に期待も
塩野義製薬もコロナ治療薬を開発している。その標的は３ＣＬプロテアーゼだ。そして、「塩野義の化合物はパクスロビドよりもポテンシャルが高い（製薬企業関係者）」と考えられている。２１年９月、塩野義は第２・３相臨床試験を国内で開始しており、韓国、シンガポール、ベトナムにも治験を拡大予定だ。臨床試験に成功すれば、日本発の大型医薬品が誕生する可能性がある。
オミクロン株への効果は？
では、このような経口治療薬はオミクロン株にも効くのだろうか。結論から言うと有効だ。オミクロン株はスパイク（S）たんぱく質に変異が蓄積し、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤であるラブゲリオや、３ＣＬプロテアーゼ阻害剤であるパクスロビドには影響しない。このことは２２年１月２６日、東京大医科学研究所などの研究チームが米「ニューイングランド医学誌」に報告している。
ちなみに、この論文では、わが国で承認されている抗体治療薬ロナプリーブ（中外製薬）とソトロビマブ（英グラクソ・スミスクライン）のオミクロン株に対する効果も検証されていた。従来株に対する第３相臨床試験では、ロナプリーブは７０％、ソトロビマブは７９％、入院や死亡のリスクを軽減していたが、オミクロン株に対しては、ロナプリーブの効果は確認できなかった。２２年１月２４日、米食品医薬品局（ＦＤＡ）は、オミクロン株感染に対するロナプリーブの使用を禁じている。
◇感染予防での投与も
経口薬の登場は、家庭内感染や学級内感染の予防も変える可能性がある。２１年９月、メルクは感染者と同居する家族に対する予防投与の臨床試験も開始し、２２年４月に終了予定だ。
抗ウイルス薬の予防投与は、コロナが初めてではない。塩野義製薬が販売するインフルエンザ感染症治療薬ゾフルーザは、２０２０年１１月、感染者の家族に対する予防投与が米食品医薬品局（ＦＤＡ）に承認されている。塩野義が実施した第３相臨床試験では、家族がインフルエンザにかかった６０７人が参加し、ゾフルーザ投与群ではインフルエンザ発症率は１％で、プラセボ群の１３％を有意に下回った。メルクは、同じことをコロナでも再現しようとしている。このような予防投与は、経口薬だからこそ実行可能だ。ラブゲリオの開発に成功した意義は大きい。
◇問題、懸念は？
では、両剤の問題は何か。それは安全性に対する懸念だ。現時点で、どこまで分かっているのだろうか。幸いなことに、これまで深刻な問題は指摘されていない。ラブゲリオの臨床試験では、治療薬と因果関係があるとされた有害事象はラブゲリオ群１２％で、プラセボ群の１１％と大差なかった。治療薬の中止が必要となった有害事象にいたっては、ラブゲリオ群で１．３％、プラセボ群の３．４％より低かった。
パクスロビドについても同様だ。味覚障害、下痢、高血圧、筋肉痛などの副作用が確認されたが、その頻度は許容範囲内だった。
無論、これまでに判明しているのは、短期的かつ比較的頻度が高い副作用だけだ。まれな副作用や、長期的な安全性については、十分な情報がない。基礎的な検討では、ラブゲリオは、骨と軟骨の成長に影響する可能性が指摘されており、現時点では１８歳未満の使用は推奨されていない。また、ラブゲリオはコロナウイルスのＲＮＡに突然変異を誘導し、その増殖を抑制するため、ヒトにおいて発がん性を有する可能性が否定できない。妊娠可能な女性、およびそのパートナーは服用中と服用後４日間は避妊が求められる。
パクスロビドについては、ラブゲリオほどの懸念は指摘されていないが、多くの薬剤の代謝に関与する肝臓のＣＹＰ３Ａという酵素を阻害するため、この酵素で代謝される高脂血症治療薬など一部の薬剤の休薬や減量が必要になる。このあたりの薬物相互作用の影響ついては、今後の検証が必要だ。
日本の現状
これが、コロナ治療薬開発の現状だ。ラブゲリオ、パクスロビドの開発成功は、コロナ対策を一変させる可能性がある。では、日本の問題は何か。それは治療薬の確保と検査体制だ。
日本は治療薬確保に出遅れた。ラブゲリオについて、米国政府は２１年６月、承認されれば１７０万回治療分を購入する契約を結んでいる。一方、厚労省が本格的に動いたのは、２１年１０月、ラブゲリオの臨床試験結果が発表されてからだ。２１年内の納入は２０万回、２月下旬までに、さらに２０万人分が納入されるだけだ。２２年１月２８日に５万回分が前倒されることが発表されたが、焼け石に水だ。厚労省は医療機関や薬局の在庫を１カ所原則３人分としている。
ラブゲリオの確保に走ったのは、米国だけではない。２２年１０月７日、米ニューヨーク・タイムズは「アジア・太平洋諸国がメルクのコロナ治療薬の購入を急速に進めている」という記事を掲載し、オーストラリアが３０万治療コース分、マレーシアが１５万治療コース分を確保したことを紹介した。この記事には、他にも韓国やシンガポールも契約を締結したことが記されている。なぜ、日本が出遅れたのか。厚労省や専門家の間で、どんな議論がなされたのか、検証が必要だ。
◇検査キットも不足
治療薬確保と並ぶもう一つの問題は、検査キットの不足だ。私が診療しているナビタスクリニック新宿でも、抗原検査キットは底を突いた。濱木珠恵院長は「普段なら発注すると翌日に届く抗原検査キットが、２２年１月１８日に発注した分がまだ届いていません（１月２８日現在）」という。抗原検査ができなければ、ＰＣＲ検査に頼るしかない。多くのクリニックでは、ＰＣＲ検査を外注しており、結果が届くのは翌日だ。治療開始が一日遅れることになる。そして、同月２９日には、普段、ＰＣＲ検査を依頼している検査会社から「翌日に結果を返せない」と連絡があった。
コロナ流行当初から、厚労省は「ＰＣＲを増やせば医療が崩壊する」と主張し、検査を抑制してきた。２２年１月２１日現在の日本の人口１０００人当たりの検査数は１．１８件で、経済協力開発機構(ＯＥＣＤ)加盟３８カ国中、メキシコに次いで少ない。途上国のマレーシア(３．２５件)やインド（１．２７件）にも及ばない。日本の検査能力は一日当たり３８万５０００件とされているが、フル稼働しても３．０６件で、マレーシア以下だ。日本政府が強い意志で検査を抑制してきたことが分かる。検査体制は一朝一夕には強化できない。これでは、せっかくのコロナ治療薬を使えない。 ２年間にわたり、世界の医学の常識を逸脱した独自路線を進んだツケを、国民が払うことになりそうだ。
（２０２２年２月３日掲載）
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